科技日報記者 付麗麗
2月11日，博雅輯因科學(xué)創(chuàng)始人北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏文勝教授實驗室在《自然·生物技術(shù)》雜志發(fā)文報道RNA單堿基編輯技術(shù)LEAPER?的升級版本，大幅提升了體外和體內(nèi)編輯的效率和精準(zhǔn)性。
據(jù)介紹，LEAPER?（LeveragingendogenousADARforprogrammableeditingofRNA）是指利用特殊設(shè)計的arRNA（ADAR-recruitingRNA）招募內(nèi)源ADAR蛋白（AdenosineDeaminaseActingonRNA），將特定的腺苷轉(zhuǎn)化為肌苷，實現(xiàn)對RNA的高效、精準(zhǔn)編輯。
RNA編輯是近年來興起的基因編輯技術(shù)。2019年，魏文勝課題組即在《自然·生物技術(shù)》雜志發(fā)布了新型RNA編輯技術(shù)LEAPER1。與以CRISPR為基礎(chǔ)的DNA或者RNA編輯技術(shù)不同，LEAPER僅需要在細(xì)胞中表達(dá)特殊設(shè)計的RNA（ADAR-recruitingRNA,arRNA）即可招募細(xì)胞中內(nèi)源脫氨酶ADAR，實現(xiàn)靶向目標(biāo)RNA中腺苷A→肌苷I（鳥苷G）的編輯。由于無需引入外源編輯酶或效應(yīng)蛋白，避免了由此引起的遞送以及相關(guān)的免疫原性等問題。
另外，作為RNA精準(zhǔn)編輯工具，LEAPER不會引起基因組序列改變，在安全性方面具有優(yōu)勢。盡管LEAPER在科研和疾病治療中具有可觀的潛力，該技術(shù)還存在一定的局限：一是LEAPER利用的是內(nèi)源編輯酶，其編輯效率會因此受限；二是具有一定長度的arRNA可能使目標(biāo)編輯位點鄰近的堿基發(fā)生脫靶編輯。因此，該技術(shù)亟需優(yōu)化升級。
此次研究發(fā)現(xiàn)，通過優(yōu)化表達(dá)載體中的啟動子增強arRNA表達(dá)可以顯著提升LEAPER系統(tǒng)的編輯效率，表明arRNA在細(xì)胞中的豐度對于編輯效率十分重要。然而，線性arRNA在細(xì)胞內(nèi)容易被降解的特點成為了制約因素。為了克服這一問題，課題組通過設(shè)計并運用可招募ADAR的環(huán)形RNA（circularARAR-recruitingRNA,circ-arRNA），實現(xiàn)了編輯效率提升。
魏文勝表示，LEAPER2.0版本經(jīng)過多重設(shè)計改造，在體外和體內(nèi)均大幅提升了編輯效率，同時降低了脫靶效應(yīng)。LEAPER在科學(xué)研究、疾病治療等方面擁有可觀的優(yōu)勢和潛能，將不斷提升其效率和精準(zhǔn)性，從而拓展其在療法開發(fā)和基礎(chǔ)研究方面的應(yīng)用潛力。
“LEAPER?相較于其他基因編輯技術(shù)具有獨特優(yōu)勢。針對LEAPER?2.0，我們在通過AAV遞送的多個臨床前研究模型中取得了令人興奮的數(shù)據(jù)，實現(xiàn)了其向體內(nèi)RNA編輯療法轉(zhuǎn)化的概念驗證。”博雅輯因首席執(zhí)行官魏東博士說。
據(jù)介紹，目前其已經(jīng)與國內(nèi)外頂尖科研機構(gòu)就該技術(shù)的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化達(dá)成了研究合作，并將繼續(xù)發(fā)揮產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的優(yōu)勢，加速推進(jìn)該項技術(shù)的轉(zhuǎn)化，以盡早將創(chuàng)新療法帶給中國乃至全球患者。
2021年11月，博雅輯因與北京協(xié)和醫(yī)院睢瑞芳教授團(tuán)隊達(dá)成研究合作，基于我國遺傳性視網(wǎng)膜變性（IRD）人群的基因變異特征，探索推進(jìn)體內(nèi)基因編輯療法；同月，與威斯康星大學(xué)麥迪遜分校達(dá)成研究合作，助力公司對體內(nèi)基因編輯療法的開發(fā)。
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