科技日報記者 張佳星
數(shù)據(jù)顯示，人工麝香替代天然麝香應(yīng)用于431種中成藥，相當于少獵殺超過5600萬頭麝。“人工麝香研制及其產(chǎn)業(yè)化”因此獲得了2015年度國家科技進步一等獎。
“我們正在與清華大學團隊合作，利用新的技術(shù)解碼羚羊角上的硬角蛋白結(jié)構(gòu)。”在不久前召開的香山科學會議上，人工麝香項目參與者之一、中國醫(yī)學科學院藥物研究所副所長庾石山帶來新消息。科技日報記者獨家獲悉，團隊正在研制與野生羚羊角有著等同療效的人工羚羊角，目前已經(jīng)在關(guān)鍵蛋白硬角蛋白高效綠色制造和羚羊角的組方重構(gòu)方面取得突破，正在攻克硬角蛋白的三維結(jié)構(gòu)等科學難題。
圖為第713次香山科學會議會場。香山科學會議辦公室供圖
新技術(shù)加持，人工合成“追”生命之本
擺在研究團隊面前的，似乎是一個不可逾越的標桿——人工麝香救了5600萬頭麝，人工羚羊角能不能效仿？
據(jù)藥典記載，羚羊角有平肝息風、清肝明目、散血解毒等功效。從現(xiàn)代生命科學的角度，則需要解答羚羊角的這些功效具體是由哪些分子帶來。
人工合成，先要解構(gòu)天然品。人工麝香就是先發(fā)現(xiàn)了天然麝香中的抗炎大分子類成分，然后研制出替代品芳活素、合成了重要原料麝香酮、海可素等。
解構(gòu)天然羚羊角，團隊發(fā)現(xiàn)硬角蛋白是羚羊角中獨特療效物質(zhì)。
“我們發(fā)現(xiàn)硬角蛋白很‘嬌氣’，不同的時間、溫度、濕度都會影響它的三維結(jié)構(gòu)。”庾石山說，這也是為什么羚羊角的人工合成會更加困難。
硬角蛋白是一類特殊蛋白，難溶于水和有機溶劑，研究其三維結(jié)構(gòu)就更加困難，是目前國際上在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析中最具挑戰(zhàn)性的課題之一。這使得結(jié)構(gòu)生物學的研究不僅要解出結(jié)構(gòu)，還要追尋羚羊角的本源，包括硬角蛋白的形成機制、調(diào)控與代謝機制等科學問題。
“解析瀕危藥材中獨特療效物質(zhì)的種類、結(jié)構(gòu)和含量及其與療效的關(guān)系” “突破療效物質(zhì)體外合成與制造的關(guān)鍵步驟”“遴選最佳配方、實現(xiàn)高效綠色制造”是人工合成必須解決的三個關(guān)鍵問題。人工麝香項目的完成，為團隊積累了完備的平臺、人才、經(jīng)驗。
如何證明人工羚羊角和野生的療效一樣？
“羚羊角的硬角蛋白是如何發(fā)揮治療作用的，是又一個亟待攻克的難題。”庾石山說，這些獨特療效物質(zhì)干預(yù)生命過程機制的解析，為明確藥效、解析療效、毒理作用以及相互影響指明了方向。
矛盾凸顯，瀕危動物藥材代用品研究緊迫
《中國藥典》中收載的1606種中成藥中，有983種含有瀕危藥材，占比高達61%。
“通過栽培來解決瀕危植物藥材的資源問題，已經(jīng)是比較好的途徑了。”中國中醫(yī)科學院中藥研究所所長陳士林表示，但動物和植物有很大的區(qū)別，動物藥材的情況大相徑庭、像植物一樣養(yǎng)殖成功的不多，例如美洲大蠊養(yǎng)殖成功，但更多的動物藥材，尤其是大型、貴重的動物藥材養(yǎng)殖困難。
據(jù)《國家重點保護野生藥材物種名錄》等資料統(tǒng)計，我國瀕危動物藥材有17種，如羚羊角，穿山甲片，犀角，虎骨等。
從2012年“參觀活熊取膽”登上熱搜到2020年穿山甲被移出藥典……中藥材中瀕危動物藥材的存量與使用之間的矛盾愈發(fā)凸顯。
能不能效法人工麝香，研制出替代產(chǎn)品呢？
目前，我國多家科研機構(gòu)聯(lián)合企業(yè)開展了人工熊膽粉的研究，基于不同的技術(shù)路線，相關(guān)研究對天然熊膽粉中的有效物質(zhì)進行了摸索，通過酶工程技術(shù)、生物轉(zhuǎn)化技術(shù)、優(yōu)化復(fù)配技術(shù)等，在安全有效的基礎(chǔ)上，以期實現(xiàn)人工代用品與天然熊膽粉的等效性。由中國醫(yī)學科學院藥物研究所和中山安士生物制藥有限公司研制的人工熊膽粉2018年獲得國家臨床批件，已完成的I期臨床試驗結(jié)果顯示安全性良好，目前正在全國20余家醫(yī)院進行II期臨床試驗。
與會專家認為，當前合成生物學技術(shù)等新型研究技術(shù)的集成應(yīng)用，將大大增加瀕危藥材代用品研究的成功率；而現(xiàn)代生物學的發(fā)展，也能在分子、細胞、動物中實現(xiàn)多維度、多層面、成體系的有效成分功效評價，進而提高驗證效率，摸索出與天然瀕危藥材有效成分種類、組分、含量一致，療效等同的高技術(shù)代用品。
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