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通訊員 衣曉峰 科技日報記者 李麗云
記者10月31日從哈爾濱醫科大學獲悉，該校藥學院梁海海教授團隊在特發性肺纖維化研究領域取得新進展，相關學術論文以封底文章發表于我國期刊《藥學學報-英文版》。專家評價指出，這項成果為特發性肺纖維化核酸藥物研發提供了理論依據和創新方法，具有重要的科研轉化價值。
特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進展性間質肺疾病，多數患者起病隱匿，隨病情發展而逐步加重，呈現胸悶氣短、呼吸困難等表現，最終導致呼吸功能衰竭，乃至危及生命。IPF確診后平均生存期僅2.8年，死亡率高于大多數腫瘤，被稱為“類腫瘤疾病”。除肺移植外，現今尚無有效治療方案。我國肺纖維化患病人數也在逐年增加，保守估計目前至少在50萬例左右。因此，深入揭示肺纖維化的發病機理，挖掘新的診療靶點、開發新的藥物迫在眉睫。
據介紹，長鏈非編碼RNAs（簡稱LncRNAs）作為多種生物過程的重要調節因子，在特發性肺纖維化中的作用及機制尚不清楚。既往研究證明，核酸靶向藥物在對抗癌癥中顯示出巨大的潛力。因此，明確lncRNAs在纖維化肺中所扮演的“角色”，可能使其成為抗肺纖維化藥物干預的潛在靶點。梁海海團隊發現LncRHA-DACH1（lncDACH1）在特發性肺纖維化患者及實驗性肺纖維化小鼠的肺組織中顯著下調。LncDACH1敲除轉基因小鼠表現出自發性肺纖維化，而預防性或治療性給予LncDACH1能減輕博來霉素所致的炎癥浸潤、膠原沉積及肺組織重構，抑制肺組織纖維化。
同時，在肺纖維化進程中，肺成纖維細胞過度“活躍”，并“變身”為肌成纖維細胞，而肌成纖維細胞作為釀成肺纖維化的“始作俑者”，能夠釋放大量的炎癥因子和細胞外基質。炎癥因子可通過產生炎癥反應損傷維持正常呼吸功能的肺泡細胞，而細胞外基質的大量沉積則會引發肺組織的“彈性”降低，好比在肺上形成了永久性的“疤痕”，久而久之便演進成肺功能障礙。梁海海課題組發現，主要分布于肺成纖維細胞中的微型小分子——LncDACH1，能在細胞內阻斷誘發肺纖維化的“通路”，遏制肺成纖維細胞的“活躍度”，阻止其向損害性的肌成纖維細胞轉變，進而顯現出顯著的抗肺纖維化效果。
然而，長鏈非編碼RNAs這一類分子的功能極為復雜，且同一個長鏈非編碼RNA在不同物種之間的“外貌”和“特征”可能大有不同，因此許多在動物實驗中被發現具有顯著功效的長鏈非編碼RNA無法在患者身上應用，使臨床轉化受到很大限制。為解決這一關鍵瓶頸問題，梁海海團隊找到了lncDACH1在人和實驗動物體內共有的一段具有顯著抗肺纖維化作用的序列，并在人源的肺成纖維細胞中被證實。此項發現成功鎖定lncDACH1的核心功能片段，為特發性肺纖維化防治提供新策略，拓展了對肺纖維化發病機制的認識，有助于促進新型抗肺纖維化藥物研發。
（受訪者供圖）
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