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科技日報記者 葉青 通訊員 陳晴
如何精準深入地研究新冠病毒及其感染宿主細胞的生物學特性，并研發出經濟有效的新冠特效藥物是當今全世界迫在眉睫的挑戰。針對新冠病毒感染后有效藥物不足的問題，在中國工程院院士金寧一帶領下，廣東省農業科學院教授廖明、中國農業科學院長春獸醫研究所教授李昌、長春中醫藥大學教授趙翊丞等科研團隊通過多組學方法分析新冠病毒感染細胞后琥珀酰化修飾的異常，從多個角度揭示了病毒和宿主蛋白的琥珀酰化修飾水平變化，并發現了針對新冠病毒引起的異常琥珀酰化靶點的潛在候選藥物。7月13日，該研究成果在線刊發在《美國科學院院報》上。
多組學分析是當前研究新冠病毒侵染宿主細胞動態過程的重要手段。研究采用新冠病毒侵染Caco-2細胞為模型，通過對新冠病毒侵染細胞后的多組學分析，發現新冠病毒感染可促進宿主細胞三羧酸循環、糖酵解、脂肪酸氧化和線粒體轉運等關鍵酶的琥珀酰化，特別是代謝限速酶OGDH和IDH1的活性會因琥珀酰化發生顯著下降，從而抑制細胞自身增殖，這將有助于加強病毒的復制及對宿主能量來源的攝取。
該研究同時發現敲除去琥珀酰化酶SIRT5可以提高TCA相關代謝酶（MDH2、SDHA和OGDH）的琥珀酰化水平，將導致三羧酸循環相關代謝的酶失去活性從而抑制細胞的增殖。通過進一步對新冠病毒與宿主互作蛋白組分析，發現病毒的NSP14蛋白可以與SIRT5相互作用促進宿主蛋白的琥珀酰化水平，并通過體外試驗驗證了由SIRT5誘導的抑制宿主蛋白琥珀酰化水平可以有效地抑制病毒的復制。
研究結合對新冠病毒生理及病理學調控機制的數據分析，發現蛋白翻譯后修飾（PTM）不但能夠確定蛋白的乙酰化、磷酸化等修飾水平，亦能為研發潛在藥物的作用機制提供新的方向。作為一種新發現的PTM，琥珀酰化不但能夠引發更多蛋白質特性的改變，并且因為琥珀酰基團空間結構較大，所以對于蛋白質結構和功能會產生更為顯著的影響。研究選擇12個直接或間接的宿主泛琥珀酰化抑制劑，以琥珀酰化酶、去琥珀酰化酶或高琥珀酰化蛋白為目標，通過轉錄組、蛋白質組、琥珀酰化修飾組學的系統研究，全面分析了新冠病毒感染細胞蛋白的豐度和泛琥珀酰化修飾水平，通過差異分析確定了新冠病毒對宿主細胞蛋白泛琥珀酰化的調控機制，發現VPA、ST1326、 格列苯脲以及氯屈膦酸二鈉在細胞水平具有顯著抗病毒的效果。
該研究拓展了當前對新冠病毒感染宿主機制的理解，為治療新冠肺炎的抗病毒藥物研發提供新思路。
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