科技日報實習記者 張佳欣
英國《自然》雜志近日在線發(fā)表一篇重磅研究。在美國華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所所長、2021年生命科學突破獎獲得者戴維·貝克的帶領下，研究人員創(chuàng)造了一種生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物的強大新方法。利用計算機，他們設計了可以針對體內(nèi)重要蛋白質(zhì)（如胰島素受體，以及病毒的表面蛋白）的小分子結(jié)合蛋白。這一進展或有助于開發(fā)應對諸多疾病的新療法，包括癌癥、糖尿病、新冠肺炎等。
設計用于與胰島素受體（左）和流感病毒成分（右）結(jié)合的小分子結(jié)合蛋白（較深的陰影）。圖片來源：美國華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所
貝克說：“產(chǎn)生與所需的任何靶標蛋白緊密結(jié)合的新蛋白質(zhì)的能力，是藥物開發(fā)和更廣泛的分子生物學中的一種范式轉(zhuǎn)變。”
抗體是當今最常見的以蛋白質(zhì)為基礎的藥物，它們通常通過與特定靶標蛋白結(jié)合來發(fā)揮作用，對抗感染或癌癥等疾病。但由于抗體是大分子蛋白質(zhì)，制造難度和成本很高，且缺乏穩(wěn)定性。為了解決這些問題，研究人員一直在努力制造小分子的結(jié)合蛋白。這種“迷你型抗體”也可以結(jié)合在靶標蛋白特定位置，但設計起來更具挑戰(zhàn)性。
貝克比喻說，當抗體與靶標蛋白結(jié)合時，就像攀巖者試圖攀登陡峭的攀巖墻：靶標蛋白表面大部分是光滑的，幾乎沒有握手和立足的支點，大分子的抗體大到可以同時牢牢抓住許多支點，從而穩(wěn)達頂點；而小分子抗體抓住支點相對較難。
研究論文的共同第一作者、貝克實驗室的兩名博士后學者曹龍興和布萊恩·考文垂及其團隊，結(jié)合計算蛋白質(zhì)設計領域的最新進展，得出了一種新策略：找出攀巖墻上的支點，然后在該支點周圍構(gòu)建微型蛋白質(zhì)以抓住更多支點，并繼續(xù)確定下一步攀巖的最佳路線。
他們開發(fā)了一種可以根據(jù)氨基酸序列預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的軟件，通過計算特定氨基酸與靶標蛋白表面不同點結(jié)合的緊密程度，繪制出潛在的攀巖路線并找出支點（結(jié)合部位），然后，該軟件會從數(shù)百萬候選結(jié)合蛋白質(zhì)中篩選出最有可能發(fā)揮功能的蛋白質(zhì)，以用于抓住支點。
該團隊使用新軟件生成了50多萬個針對12個不同靶標蛋白的、高親和力的候選結(jié)合蛋白。這些靶標包括重要的細胞受體，如與癌癥有關的蛋白質(zhì)、胰島素受體蛋白、流感和新冠病毒等病毒的表面蛋白等。
曹龍興說：“我們可以設計與任何目標結(jié)合的蛋白質(zhì)。”這種小型蛋白不僅可以阻斷疾病蛋白，還可以將有毒有效載荷引導至腫瘤組織，或?qū)l(fā)光或放射性診斷分子運送到癌癥或其他疾病細胞，以指示治療的進展。
2021年7月，貝克領導的團隊曾利用該策略設計了可以結(jié)合新冠病毒刺突蛋白的小型蛋白。未來，該方法還將繼續(xù)被改進并用于臨床試驗。
總編輯圈點：
此前，戴維·貝克開發(fā)了一款軟件，可設計用于治療的合成蛋白質(zhì)。這次，他們又開發(fā)了新的蛋白質(zhì)設計方法。他將抗體和靶標蛋白結(jié)合比喻成攀巖：攀巖時要找到腳點和手點，攀巖路線依賴攀巖者的經(jīng)驗和能力來確定。此項研究，則由計算機找到支點、設計路線，并幫助找到最合適的“攀巖工具”來抓住支點。這樣一來，研究人員其實能設計出可與各類目標結(jié)合的小型蛋白，開啟藥物開發(fā)的范式革命。
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