科技日報記者 張佳星
2月17日，《自然通訊》上發表我國學者清華大學藥學院魯白教授團隊的研究，研究發現一種神經系統的損傷治療藥物能夠促進卵泡發育，恢復模型動物的生育能力。
論文截圖
魯白團隊一直致力于尋找潛在的治療神經損傷的藥物。他們從腦源性神經營養因子入手，希望通過一種特定靶點（TrkB）調控神經元生長、發育、分化，保護神經元，促進神經損傷修復。團隊開發了有成藥潛力的TrkB激活型抗體，并驗證其有望成為治療包括腦卒中，漸凍癥，阿爾茨海默病（AD）等多種神經系統的重大疾病的抗體藥，并在近期內進入臨床開發。
無巧不成書。團隊在進行神經系統疾病研究的過程中竟意外地發現，這一能夠激活特定靶點的抗體藥物，同時還能夠促進非神經系統的卵母細胞成熟和卵泡發育。
卵母細胞成熟和卵泡發育的問題一直困擾著女性不孕癥患者。據估計，全世界8%~12%的育齡夫婦患有不孕癥，卵巢早衰是其中的一種，發病率高，尚無防治手段。
那么這一藥物能不能對癥呢？資料顯示，這個方向有希望。
因為，之前的臨床數據揭示卵巢早衰的病人血漿中出現了腦源性神經營養因子含量顯著下降的情況，而且也有論文研究表明腦源性神經營養因子的基因變異增加卵巢早衰的致病風險。兩者大概率上有了因果聯系。
為了驗證神經元“修復劑”究竟能不能恢復生育，團隊開始在動物模型上做實驗。論文第一作者、清華大學博士研究生秦訓思介紹，由于之前從事過生殖發育方面的研究，因此驗證試驗進展順利。通過尾靜脈注射新的抗體藥發現，它可以通過雌性小鼠的血-卵泡屏障，滲透到卵泡腔中的卵母細胞和顆粒細胞，并激活靶點。實驗還證明新藥能促進正常小鼠體外卵母細胞成熟和體內卵泡發育。
研究人員采用了兩種卵巢早衰疾病模型來檢測藥效。一種是自然衰老模型——老齡小鼠（12-13個月齡），該小鼠模型卵巢功能急劇減退，幾乎喪失了生育能力；另一種是化療藥物環磷酰胺誘導模型，環磷酰胺會誘導生殖毒性引起卵巢損傷，極大影響了生育能力。
圖片說明：從左至右依次為1.正常小鼠的卵母細胞，2.用安慰劑治療的早衰小鼠卵母細胞，3.抗體治療小鼠卵母細胞。可明顯觀察到治療后，2圖中黑色箭頭指示的異常卵母細胞在3中明顯減少，達到1顯示的正常狀態
研究顯示，兩種卵巢早衰動物模型中，新抗體藥物的治療，都能夠有效維持并促進卵泡發育，恢復激素穩態水平，抑制卵巢細胞的凋亡。兩種模型小鼠卵母細胞的數量和質量都得到提高，最終提高了生育能力。安全性實驗證明，該抗體藥物治療不影響小鼠子代和孫代（兩代）的健康狀況和認知能力。
圖片說明：抗體治療后的母鼠成功生下幼崽
最后，為了探究藥物對卵巢早衰病人的治療應用，研究人員利用單細胞測序技術分析女性卵母細胞和顆粒細胞中靶點TrkB的基因表達，發現人類轉錄圖譜和雌性小鼠非常接近，同時證明新抗體藥物能夠激活人的相關靶點，在卵巢早衰患者中具有潛在的治療作用。
據介紹，關于這一新的潛在抗體藥物，魯白團隊已經發表了一系列論文，不僅闡述了其在漸凍癥及腦卒中治療中的潛在應用，還論證了其應用于治療阿爾茨海默病的可行性。此次，該藥物的潛在治療領域順利“跨界”，擴展到了卵巢早衰癥。近期，他們與中科院趙建國教授團隊合作，初步證明TrkB抗體對豬也有很強的促進生育的作用，能夠調控激素和月經周期，提高窩生仔數，并使已經不能生育的老齡產仔。這些實驗展示了該藥物在畜牧業，寵物業和珍奇動物業的潛在應用價值，也給下一步開展人體臨床試驗奠定了數據基礎。
（研究團隊供圖）
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