科技日報記者 吳長鋒
記者從中國科學技術大學獲悉，該校生命科學與醫學部陳宇星教授和周叢照教授課題組，利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了一系列人類膽汁酸外排蛋白ABCB11與其生理底物—牛磺膽酸鈉的復合物的三維結構，發現該蛋白內部存在兩個串聯的底物結合口袋，借助一系列生化實驗闡明了ABCB11特異性外排膽汁酸的分子機制。該研究成果日前在線發表在《細胞研究》上。
膽汁鹽是人體膽汁中最重要的兼性分子，有助于脂類和脂溶性維生素的消化。此外，它還參與其他生物學過程，如葡萄糖代謝和免疫應答等。膽汁鹽以膽固醇作為前體在肝細胞中合成，由ABCB11外排至膽小管中參與膽汁的形成。膽汁鹽的外排阻滯將導致一系列膽汁淤積相關疾病，如進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC）。PFIC多發于兒童，常伴隨肝腫大和肝硬化，最終因肝功能衰竭而致成年前死亡。
2020年，該研究組利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了人類ABCB11的無配基結構。為了探究ABCB11轉運生理底物的分子機制，研究組繼續解析了ABCB11在不同濃度牛磺膽酸鈉存在時的兩個復合物結構：低濃度時結合一個牛磺膽酸鈉分子，高濃度時結合兩個牛磺膽酸鈉分子。結合ATP酶活性實驗和底物轉運實驗，闡明了兩個口袋具有明顯的底物親和力梯度，使得底物可以順親和力梯度依次結合兩個口袋，最終完成跨膜轉運。這種沿著轉運通道串聯排布的雙底物結合口袋結構既保證了底物轉運的高效性，又保證了底物識別的高特異性。因此，ABCB11是一類全新的ABC轉運蛋白----整合了底物濃度梯度擴散和ATP水解供能的主動運輸。
該研究成果不僅有助于人們深入理解膽汁酸的轉運機制，同時也為膽汁淤積癥等疾病的治療干預和藥物設計提供了結構基礎。
(中國科學技術大學供圖)
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