澎湃新聞首席記者 賀梨萍

【編者按】

高中學(xué)歷的徐偉給患有Menkes綜合征兒子自制化合物組氨酸銅；43歲京東集團(tuán)副總裁蔡磊確診漸凍癥后投入千萬(wàn)巨資、建立上億規(guī)模基金，推動(dòng)藥物研發(fā)自救；曾經(jīng)70萬(wàn)一針的諾西那生鈉注射液高值罕見病藥物首次納入中國(guó)醫(yī)保……

2021年，“罕見病”牽動(dòng)人心，在中國(guó)受到前所未有的關(guān)注。

然而，在一個(gè)個(gè)寫滿“愛和生命”的故事背后，我們?nèi)匀恍枰逍训乜吹剑褐袊?guó)對(duì)罕見病的關(guān)注歷史尚短，未來(lái)仍充滿不確定性和諸多困難。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)張抒揚(yáng)表示，發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)罕見病的規(guī)范管理與研發(fā)激勵(lì)始于上世紀(jì)80年代，而我國(guó)多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在2015年以前都近乎空白。我國(guó)的罕見病研究全面推進(jìn)，事實(shí)上晚于歐美國(guó)家大約30-40年。

罕見病患者究竟有多少、他們又各自分布在哪里；即使在頂級(jí)醫(yī)院，能勝任罕見病診療的醫(yī)生有多少？患者如何精準(zhǔn)找到他們；已在中國(guó)獲批的罕見病藥物可及性如何？更多無(wú)藥可治的疾病還需要等待多久；中國(guó)罕見病政策體系又何時(shí)成熟？新冠疫情持續(xù)肆虐的形勢(shì)之下，罕見病領(lǐng)域來(lái)之不易的推進(jìn)是否又將不得不暫停？

實(shí)際上，這不僅是中國(guó)的難題，罕見病在全球范圍內(nèi)都是巨大的挑戰(zhàn)。從疾病本身角度出發(fā)，它是人類面臨的最大醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。與此同時(shí)，鑒于80%的罕見病為遺傳性疾病，這些患者群體基因突變值得所有人關(guān)注，因?yàn)檫@樣的風(fēng)險(xiǎn)并非和你我全然無(wú)關(guān)。

澎湃新聞在下半年采訪了罕見病領(lǐng)域的相關(guān)人士，包括患者、醫(yī)生、科研人員、藥企負(fù)責(zé)人、政策推動(dòng)者等在內(nèi)的20余位受訪者，為我們講述了罕見病之“痛”，也為未來(lái)的艱難征程投下了各自所能給出的一道光。

2000年6月26日，人類迎來(lái)生命科學(xué)里程碑：美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和中國(guó)6個(gè)國(guó)家超過(guò)3000名科學(xué)家宣布，基本完成了人類基因組工作草圖。人類基因組計(jì)劃是繼原子彈曼哈頓計(jì)劃、阿波羅計(jì)劃之后的第三大科學(xué)計(jì)劃，也被譽(yù)為是生命科學(xué)領(lǐng)域的“登月計(jì)劃”。

人類基因組工作草圖完成登上2001年Nature封面

這一工作啟動(dòng)和完成于上世紀(jì)末，但對(duì)新世紀(jì)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。基因組序列圖譜讓科學(xué)家們首次在分子層面上拿到了一本關(guān)于生命的“說(shuō)明書”，奠定了人類更深刻地認(rèn)識(shí)自我，也推動(dòng)了生命與醫(yī)學(xué)科學(xué)的革命性進(jìn)展。其中，代表人類最極端健康問題的罕見病，或許是看待這種影響的一個(gè)最佳視角。

測(cè)序技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床可以視為罕見病診療的分水嶺。“在此之前，罕見病是靠經(jīng)驗(yàn)去判斷，或者是靠傳統(tǒng)的臨床診斷，也就通過(guò)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查方法去判斷。”復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長(zhǎng)、上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的副主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組組長(zhǎng)周文浩在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時(shí)表示，但罕見病80%都是遺傳性疾病，如果沒有明確的分子診斷，實(shí)際上很難去談罕見病。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長(zhǎng)、上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的副主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組組長(zhǎng)周文浩。

周文浩的專業(yè)領(lǐng)域?yàn)樾律鷥何Ｖ匕Y的診治臨床及轉(zhuǎn)化研究，重點(diǎn)涉及新生兒腦病、新生兒罕見病方向，先后建立了中國(guó)新生兒神經(jīng)重癥聯(lián)盟和“中國(guó)新生兒基因組計(jì)劃”。他認(rèn)為，分子診斷的介入，助力罕見病領(lǐng)域的專家循證指導(dǎo)臨床治療，而非僅憑經(jīng)驗(yàn)。“經(jīng)驗(yàn)取決于醫(yī)生看的病人數(shù)量的累積，以及在這一過(guò)程中的知識(shí)累積。”

遺傳學(xué)診斷的確已成為罕見病專家手中的有力工具之一。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱“浙大二院”）副院長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟浙江省協(xié)作組主任吳志英教授鉆研遺傳病和罕見病近30年。吳志英是一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，但在碩士和博士期間接受了規(guī)范的遺傳學(xué)培訓(xùn)，博士后期間接受了神經(jīng)科學(xué)培訓(xùn)。這樣的背景讓她對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的罕見病有了更多的把握。

“目前國(guó)內(nèi)能同時(shí)具備臨床醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)知識(shí)的醫(yī)生還是較為匱乏的。”吳志英向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者談到，分子診斷給當(dāng)前的罕見病或者遺傳病的預(yù)防、診療都帶來(lái)了極大的幫助，正因如此，“解讀基因檢測(cè)報(bào)告的質(zhì)量至關(guān)重要，醫(yī)生當(dāng)中要有能勝任這項(xiàng)工作的一支隊(duì)伍，這也是我創(chuàng)建醫(yī)學(xué)遺傳科/罕見病診治中心的初衷。”

圍繞罕見病開展工作的專家和醫(yī)生，有時(shí)候就像一名“偵探”。“我們有一個(gè)專科醫(yī)生的‘福爾摩斯病例分享’，定期舉行。”周文浩提到，罕見病領(lǐng)域在最近的幾年時(shí)間里形成了非常重要的推動(dòng)力，其中有三方面的因素。

“最重要的是國(guó)家政策的支持，第二是臨床技術(shù)不斷的推廣應(yīng)用，但更為關(guān)鍵的是，我們諸多的專科醫(yī)生，尤其是年輕醫(yī)生，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到在對(duì)疾病的攻堅(jiān)克難的過(guò)程中，罕見病是我們大的難點(diǎn)問題，所以在知識(shí)的普及、學(xué)習(xí)、推廣、應(yīng)用、積累方面，年輕醫(yī)生有非常多的興趣。”

美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系助理教授、波士頓兒童醫(yī)院基因診斷實(shí)驗(yàn)室研發(fā)部主任沈亦平在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)也表示，盡管近10年來(lái)，國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院在臨床遺傳方面有了非常明顯的進(jìn)步，但是各地區(qū)、各級(jí)醫(yī)院之間水平差距大，“如何讓公眾享受到現(xiàn)在基因組學(xué)技術(shù)能夠給他們帶來(lái)的診斷和治療上的好處？這還有很長(zhǎng)的路。”

美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系助理教授、波士頓兒童醫(yī)院基因診斷實(shí)驗(yàn)室研發(fā)部主任沈亦平（左一）

成本降低后臨床分子診斷可及

由6個(gè)國(guó)家超過(guò)3000名科學(xué)家完成的第一個(gè)人類基因組草圖繪制，耗時(shí)13年，所用總資金超過(guò)30億美元。2007年，第一個(gè)中國(guó)人的基因組則耗時(shí)數(shù)月、耗費(fèi)300萬(wàn)美元。

測(cè)序成本和臨床應(yīng)用的匹配發(fā)生在2010年之后。二代測(cè)序技術(shù)（NGS），也就是高通量測(cè)序技術(shù)，大大降低了測(cè)序成本并大幅提高了測(cè)序速度。2015年開始，高通量測(cè)序技術(shù)在國(guó)內(nèi)開始大規(guī)模推向臨床。

華大自主國(guó)產(chǎn)測(cè)序設(shè)備。

“國(guó)產(chǎn)的測(cè)序儀、國(guó)產(chǎn)的試劑和平臺(tái)等，這些因素都利于全外顯子檢測(cè)價(jià)格的不斷下降，能夠使更多的受檢者獲益。”華大遺傳咨詢負(fù)責(zé)人黃輝在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪表示。“全外顯子檢測(cè)在幾年前的價(jià)格超過(guò)1萬(wàn)元，而現(xiàn)在的檢測(cè)價(jià)格已經(jīng)降了大概一半。”

根據(jù)測(cè)序區(qū)域范圍的大小來(lái)分，基因組測(cè)序包括靶向捕獲測(cè)序(即基因panel)、全外顯子組測(cè)序(WES)和全基因組測(cè)序(WGS)。所謂的全外顯子檢測(cè)（WES），顧名思義就是把人的基因組中的外顯子區(qū)進(jìn)行捕獲測(cè)序，然后再根據(jù)患者的表型進(jìn)行分析。在個(gè)體基因組中，直接參與蛋白質(zhì)編碼的DNA區(qū)域的總和稱為外顯子組，約占全基因的2%，人類外顯子組包括20000多個(gè)基因的180000多個(gè)外顯子。

值得注意的是，目前已報(bào)道的大約85%的單基因遺傳病的致病變異都發(fā)生在蛋白編碼區(qū)。因此，價(jià)格門檻降低后，全外顯子檢測(cè)近幾年已基本替代了將若干個(gè)基因探針設(shè)計(jì)在同一張捕獲芯片上的基因panel。與此同時(shí)，全基因組檢測(cè)盡管能覆蓋更大的檢測(cè)范圍，然而目前市場(chǎng)價(jià)格較為高昂，在患者群體中可及性尚不如全外顯子檢測(cè)。

“全基因組測(cè)序，對(duì)罕見病的破解其實(shí)是一種很好的技術(shù)手段，但過(guò)去考慮到成本原因，此前并沒有做大規(guī)模的測(cè)序。”深圳華大基因科技服務(wù)有限公司副總經(jīng)理白茗洲接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時(shí)表示，隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和測(cè)序儀器平臺(tái)的國(guó)產(chǎn)化，促使測(cè)序價(jià)格會(huì)進(jìn)一步降低，全基因組檢測(cè)將會(huì)成為一個(gè)主力檢測(cè)手段。

值得一提的是，在前述的人類基因組計(jì)劃中，正是華大基因代表中國(guó)完成了該計(jì)劃的1%。華大基因在2015年底推出的自主測(cè)序平臺(tái)BGISEQ-500，則“以600美元的低價(jià)引領(lǐng)個(gè)人全基因組測(cè)序進(jìn)入百元美金時(shí)代”，可做參照的是，2007年第一個(gè)中國(guó)人的基因組測(cè)序耗資300萬(wàn)美元。

參與“人類基因組計(jì)劃”的16個(gè)中心負(fù)責(zé)人合影。

目前，全基因組測(cè)序技術(shù)主要用于科研項(xiàng)目。2021年6月2日，華大基因公告披露，其全資子公司武漢華大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司中標(biāo)罕見病患者全基因組測(cè)序項(xiàng)目，項(xiàng)目采購(gòu)人為四川大學(xué)華西醫(yī)院。該項(xiàng)目系四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病研究院的“十萬(wàn)例罕見病患者全基因組測(cè)序計(jì)劃”（GSRD-100KWCH）項(xiàng)目。

上述項(xiàng)目中標(biāo)金額為人民幣1348元/例，服務(wù)例數(shù)不低于十萬(wàn)例。“華大自主的高通量測(cè)序平臺(tái)推廣以后，我們進(jìn)一步降低了測(cè)序成本，使得全基因組測(cè)序技術(shù)能夠普惠到罕見病群體。所以在今年這個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，就加速開展了十萬(wàn)例罕見病患者測(cè)序項(xiàng)目的推廣和執(zhí)行。”白茗洲表示。

吳志英是最早擁抱這項(xiàng)新技術(shù)的罕見病專家之一。她向澎湃新聞?dòng)浾呋貞浀溃?010年二代測(cè)序技術(shù)剛剛進(jìn)入中國(guó)，價(jià)格非常昂貴，“我當(dāng)時(shí)就送了1個(gè)遺傳家系4個(gè)成員的樣本給基因公司做全外顯子測(cè)序，檢測(cè)費(fèi)用一共是20萬(wàn)元，每份樣品5萬(wàn)元，這筆費(fèi)用相當(dāng)于我當(dāng)時(shí)一個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的一半經(jīng)費(fèi)。”

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院副院長(zhǎng)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟浙江省協(xié)作組主任吳志英教授。

要不要將樣本送去做基因檢測(cè)？吳志英的團(tuán)隊(duì)還專門進(jìn)行了討論。“猶豫了半天，當(dāng)時(shí)大部分人都不太支持，認(rèn)為花20萬(wàn)測(cè)4個(gè)樣本太貴了，也許還找不到致病原因。我說(shuō)萬(wàn)一找到了呢？不做我們永遠(yuǎn)不知道結(jié)果，最后我還是堅(jiān)持去做了這件事情。”

結(jié)果是振奮人心的，吳志英團(tuán)隊(duì)與王檸團(tuán)隊(duì)、熊志奇團(tuán)隊(duì)聯(lián)手，2011年在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上發(fā)表了他們的合作結(jié)果，率先在國(guó)際上報(bào)道了PKD（發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）的第一個(gè)致病基因PRRT2，“這個(gè)基因的發(fā)現(xiàn)在國(guó)際上引領(lǐng)了PKD相關(guān)領(lǐng)域的研究，因?yàn)樵谶@之前大家只知道PKD是遺傳病，但并不知道它的致病基因，因此無(wú)法對(duì)它進(jìn)行精準(zhǔn)診斷，而我們解決了PKD的精準(zhǔn)診斷，進(jìn)而國(guó)際上不同研究小組陸續(xù)報(bào)道了與PRRT2突變相關(guān)的系列發(fā)作性疾病。”

2011年在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上的科研成果。

值得關(guān)注的是，即使是全外顯子檢測(cè)或者全基因組檢測(cè)，仍然不能解決所有罕見病的檢測(cè)問題。“如果用目前已知的全外顯子組檢測(cè)臨床病人，平均的檢出率停留在35%，也就是說(shuō)，如果用全基因組或者全外顯子組檢測(cè)，大部分的病人雖然測(cè)序了，但不一定找得出致病原因。”

澎湃新聞?dòng)浾呓諈⒓恿?021年中國(guó)罕見病大會(huì)，金域醫(yī)學(xué)首席醫(yī)學(xué)官、副總裁方萍在大會(huì)上以兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙類疾病舉例，“這是基因組水平檢測(cè)診斷率的‘天花板’，也只有45%-50%。”原因是多方面的，比如盡管在檢測(cè)層面發(fā)現(xiàn)了基因變異，但其中很多還缺乏功能學(xué)證據(jù)，“在基因組測(cè)序里面發(fā)現(xiàn)的變異是否造成了疾病，這是一個(gè)關(guān)鍵的問題。”方萍表示。

當(dāng)然，技術(shù)仍然在進(jìn)步。轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等檢測(cè)技術(shù)的日益成熟，會(huì)給我們帶來(lái)更多的答案和解釋。“我們要完成一個(gè)拼圖，不能僅僅基于DNA水平，還要做轉(zhuǎn)錄組、代謝組、表觀遺傳組，另外還要考慮環(huán)境、生活習(xí)慣等所有因素，全部加起來(lái)才能夠最終給我們的病人更好的診斷。”

為什么要做分子診斷？

疾病診斷，這是罕見病患者去做分子診斷的最直觀原因。周文浩對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆词购苡薪?jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生，他認(rèn)為是某種疾病，但最后基因檢測(cè)的結(jié)果可能并不是如此，“這樣的案例并不是沒有。”

黃輝提到，就罕見病領(lǐng)域而言，這兩年無(wú)論是患者端還是醫(yī)生端，對(duì)基因檢測(cè)的認(rèn)識(shí)和使用率都提高了很多。“從醫(yī)生端來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在越來(lái)越多醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)基因檢測(cè)技術(shù)的理解、對(duì)結(jié)果的解讀都更加專業(yè)；在患者端，由于檢測(cè)價(jià)格的下降，以及醫(yī)生更具體有效的引導(dǎo)，受檢者的接受度也比以前更高了。”

不過(guò)，仍有部分罕見病患者或者家屬對(duì)于分子診斷并不積極。“首先要消除病人的病恥感，例如病人覺得自己可能是某種遺傳病患者，他就不太愿意去看病，擔(dān)心別人知道他有家族遺傳性疾病，從而不愿意做篩查。”吳志英談到了現(xiàn)實(shí)中存在的這種客觀現(xiàn)象。

尚無(wú)針對(duì)性的有效治療方案則是另一重原因。浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院黨委副書記、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)副主任委員鄒朝春教授向澎湃新聞提到一種常見的現(xiàn)象，“我們?cè)谟龅揭恍┮伤苹颊叩臅r(shí)候，有些情況下會(huì)建議他們?nèi)プ鲞z傳學(xué)診斷，但有的家長(zhǎng)會(huì)問，疾病診斷出來(lái)能不能治愈？只能跟他說(shuō)實(shí)話，絕大部分現(xiàn)在是不能根治的。”

鄒朝春說(shuō)，盡管闡明了診斷的多重意義，部分家長(zhǎng)仍會(huì)因?yàn)榧词乖\斷了治愈可能性小、診斷費(fèi)用壓力等，最終放棄早期遺傳學(xué)檢測(cè)，失去早期診斷的機(jī)會(huì)。

浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院黨委副書記、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組副組長(zhǎng)、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)副主任委員鄒朝春教授。

黃輝也提到類似現(xiàn)狀，“目前在腫瘤領(lǐng)域，相關(guān)的診斷治療都非常受關(guān)注，尤其在一些腫瘤可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療的情況下，結(jié)合腫瘤的基因組，有機(jī)會(huì)匹配到靶向藥。而罕見病領(lǐng)域基因檢測(cè)沒有引起特別重視的一個(gè)最主要的原因，還是現(xiàn)在很多遺傳病或者罕見病都缺乏非常有效的針對(duì)性的治療方案。”

她認(rèn)為，“如果越來(lái)越多的罕見病在明確病因以后，能有更好的針對(duì)性的治療方案的話，基因檢測(cè)對(duì)于患者的意義就會(huì)大幅提升。”

從整個(gè)罕見病領(lǐng)域甚至人類疾病的層面來(lái)說(shuō)，分子診斷不僅僅停留在確診層面。例如，吳志英等人2011年發(fā)表于《自然-遺傳學(xué)》的重要成果就始于其2005年遇到的一例罕見病患者。

“我當(dāng)時(shí)已經(jīng)是一名主任醫(yī)生了，但在一次門診中看到一例病人，仍然不知道該如何給他做出診斷。”這例患者從小求醫(yī)，求診到吳志英面前的時(shí)候已經(jīng)16歲了。“她從座位上站起來(lái)或者在過(guò)馬路行走速度加快時(shí)，只要有類似這種改變，她就會(huì)突然出現(xiàn)像跳街舞那樣的不自主動(dòng)作，不可控制地持續(xù)20秒左右，你和她說(shuō)話她仍然可以對(duì)答，神志清楚，但就是停不下來(lái)。”

這樣的病例以往通常會(huì)被當(dāng)做癲癇來(lái)治療，但療效很差。“我寫下了‘特殊類型癲癇’，但同時(shí)打了一個(gè)問號(hào)，我再寫上了‘發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙’，但我不知道是哪一類，因?yàn)楫?dāng)時(shí)不懂。”聯(lián)系了國(guó)內(nèi)多名專家，亦沒人能給出答案。

于是她開始查找相關(guān)資料，“那時(shí)候查個(gè)國(guó)外文獻(xiàn)也很難，周末跑到圖書館去待了好久，到處查。”最終發(fā)現(xiàn)，早在1967年，國(guó)外就有人報(bào)道過(guò)“發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)癥”。而在2004年，有專家在Neurology雜志上發(fā)表了關(guān)于發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（PKD）的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但沒有關(guān)于致病基因的報(bào)道。

為什么國(guó)內(nèi)很少報(bào)道？而她遇到的病例又是家族性的。歷經(jīng)5年時(shí)間，吳志英帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)收集到8個(gè)PKD家系的血液樣品，并成功追蹤到了PKD的致病基因，即位于16號(hào)染色體上的PRRT2基因，這也是PKD的第一個(gè)致病基因。10年后的2021年，吳志英團(tuán)隊(duì)和熊志奇團(tuán)隊(duì)再次聯(lián)手報(bào)道了PKD的第二個(gè)致病基因TMEM151A。

一個(gè)新致病基因的發(fā)現(xiàn)，意味著一種疾病精確診斷和針對(duì)性治療的開始。“現(xiàn)在孤兒藥為什么會(huì)層出不窮？就是一個(gè)病例一個(gè)基因不停地去破解問題，源頭就在發(fā)現(xiàn)致病基因的做基礎(chǔ)研究的人，或者是做檢測(cè)的人，或者是醫(yī)生，各方力量有機(jī)地結(jié)合在一起，然后尋求最好的解決方案。”周文浩對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎尽?/p>

“我們要不斷地更新實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，如果一個(gè)病人以前做過(guò)某一類檢測(cè)沒有找到原因，那么隨著技術(shù)發(fā)展，也許可以再重新對(duì)他們進(jìn)行評(píng)估、重新檢測(cè)，也許能夠找到原來(lái)沒有找到的變異。”沈亦平在2021年中國(guó)罕見病大會(huì)上提到，“我們應(yīng)該對(duì)每一個(gè)病人都盡量達(dá)到確診的目標(biāo)，當(dāng)然現(xiàn)在離這個(gè)目標(biāo)還是有比較大的距離。”

另外還需重視的一點(diǎn)是，罕見病在分子層面的診斷也有助于預(yù)防。沈亦平將其視為臨床遺傳學(xué)的第一大基本任務(wù)，“如果我們能夠把預(yù)防做好，特別是嚴(yán)重的罕見病就可以大大得到緩解。”他補(bǔ)充道，“現(xiàn)在的基因組醫(yī)學(xué)已經(jīng)給我們對(duì)疾病的預(yù)防，特別是罕見病和遺傳病的預(yù)防，賦予了非常好的能力，看我們能不能夠按照新的理念和新的技術(shù)做到人群的擴(kuò)展層面。”

沈亦平在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)談到，他自2008年以來(lái)一直關(guān)注著中國(guó)的罕見病領(lǐng)域，每年超過(guò)一半的時(shí)間在廣西、江西等地從事遺傳學(xué)知識(shí)指導(dǎo)、培訓(xùn)等工作。他以廣西地中海貧血防治介紹道，在當(dāng)?shù)卣叨戎匾暋⒐娍破展ぷ鞯轿弧⒒驒z測(cè)等新技術(shù)的推廣下，“全區(qū)范圍的重型地貧出生率由10年前的2.26/萬(wàn)，下降到了目前的0.22/萬(wàn)。”

重型地中海貧血，是嚴(yán)重影響我國(guó)南方地區(qū)的一類溶血性疾病，依賴終身規(guī)則輸血和規(guī)則祛鐵治療。沈亦平提到，在廣西，地中海貧血的基因攜帶率高達(dá)24%，也就是說(shuō)大約4個(gè)廣西人中就有1人攜帶地中海貧血基因。“這是疾病預(yù)防的一個(gè)成功的案例，非常有效，但是還有很多其它可預(yù)防的疾病，或者說(shuō)其他還有那么多疾病，我們沒有這樣做。”

黃輝也從預(yù)防角度提到，“從受檢者角度查明是否為遺傳病，以及確認(rèn)基因?qū)用姘l(fā)生了什么樣的改變，如果這個(gè)家庭有再生育的需求，我們能夠通過(guò)檢測(cè)結(jié)果為他們提供生育指導(dǎo)，避免同樣的問題再次發(fā)生，這是目前基因檢測(cè)非常重要的一個(gè)作用。”

鄒朝春還談到，診斷明確后醫(yī)生還有可能幫助預(yù)測(cè)病情的發(fā)展，“有些癥狀通過(guò)努力其實(shí)是可以減輕或者延緩出現(xiàn)；另外，知道疾病后，家長(zhǎng)可以關(guān)注國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，如果新研發(fā)出該疾病新藥新技術(shù)能盡早獲知。”

“醫(yī)生的遺傳學(xué)培訓(xùn)需要前置”

有了更好的診斷“工具”，最終我們?nèi)孕枰貧w到人。“診斷技術(shù)越先進(jìn)，診斷的可能就越高，但是萬(wàn)變不離其宗，我們對(duì)于病人的診斷不能離開臨床，臨床表征是永遠(yuǎn)是第一位。”

方萍談到一點(diǎn)，“現(xiàn)在的診斷手段，一下子測(cè)出來(lái)2萬(wàn)多個(gè)基因，我們相當(dāng)于從大海里面撈針來(lái)做診斷，怎么診斷病人有沒有問題、有什么問題？這并不是光靠最先進(jìn)的技術(shù)，最關(guān)鍵的還是要兩方面的結(jié)合，臨床端和檢測(cè)方一起來(lái)共同工作。”這兩方面若結(jié)合不好，則很容易出現(xiàn)漏檢等錯(cuò)誤。

她指出，這是目前的檢測(cè)領(lǐng)域出現(xiàn)的諸多問題、諸多混亂，特別是在臨床上有巨大困惑的“根本問題”。她呼吁，國(guó)家對(duì)于相關(guān)從業(yè)人員要有嚴(yán)格的資質(zhì)要求，要有訓(xùn)練，“不能僅僅接受過(guò)短期的培訓(xùn)，對(duì)臨床也沒有很好的理解。”

黃輝也對(duì)澎湃新聞?dòng)浾咛岬剑驗(yàn)榛驒z測(cè)技術(shù)比較新、發(fā)展也非常快，而基因檢測(cè)的報(bào)告實(shí)際上復(fù)雜程度較高，“要結(jié)合很多的遺傳學(xué)知識(shí)才能進(jìn)行解釋，行業(yè)里面相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)此前是相對(duì)缺乏的，我們有這樣的感受，可能醫(yī)生和病友的感受更大。”

她介紹到，正是基于行業(yè)內(nèi)的一些痛點(diǎn)，國(guó)內(nèi)臨床基因檢測(cè)的各參與方希望能有相應(yīng)的共識(shí)能規(guī)范檢測(cè)。所以在2017年召開了首屆臨床基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范專題研討會(huì)，會(huì)議形成了臨床基因檢測(cè)報(bào)告規(guī)范的共識(shí)和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)；2019年5月召開的第二屆基因檢測(cè)聯(lián)盟會(huì)議及會(huì)后多方討論，最終形成《遺傳病二代測(cè)序臨床檢測(cè)全流程規(guī)范化共識(shí)探討》。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)由“第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)代表+臨床及科研專家+病友組織”共同商討、基于基因科技發(fā)展和實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景達(dá)成的行業(yè)共識(shí)。

“當(dāng)然還是有很多我們沒有辦法解決、還需要繼續(xù)探討的問題，但是起碼給出了一個(gè)專家以及檢測(cè)機(jī)構(gòu)共同思考的一個(gè)結(jié)果，可供行業(yè)里面去參考。”黃輝認(rèn)為，這一塊未來(lái)仍需要大家合力，而她也在期待國(guó)家層面的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。

吳志英對(duì)此也頗有感觸，有一些患者帶著基因檢測(cè)報(bào)告來(lái)找她，此前的醫(yī)生“拿著報(bào)告解讀不出來(lái)。”但她認(rèn)為在眼下這個(gè)階段，這種現(xiàn)象很正常，“大多醫(yī)生都沒有經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)的培訓(xùn)。”而另一種情況則是，患者拿著檢測(cè)機(jī)構(gòu)的報(bào)告過(guò)來(lái)，她有時(shí)候必須重新評(píng)估結(jié)果。

2021年11月1日，由吳志英推動(dòng)創(chuàng)建的浙大二院罕見病病區(qū)正式掛牌更名為“醫(yī)學(xué)遺傳科/罕見病診治中心”，成為了獨(dú)立學(xué)科，這是國(guó)內(nèi)唯一的罕見病病區(qū)。“我就是想擁有一支專業(yè)的隊(duì)伍來(lái)干專業(yè)的事情，我要有門診、要有病區(qū)、要有醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室，我要培養(yǎng)一批人專門看遺傳病看罕見病，不僅僅能看病人，同時(shí)能高質(zhì)量解讀基因檢測(cè)報(bào)告，并為病人選擇最合適的遺傳學(xué)檢測(cè)手段，能幫病人節(jié)約錢。”

如何解決人的問題？“分子診斷就像我們實(shí)驗(yàn)室里面或者化驗(yàn)間的一個(gè)化驗(yàn)報(bào)告而已，它不可以取代所有來(lái)自醫(yī)生的判斷，是在對(duì)包括罕見病的疾病診斷時(shí)加固了證據(jù)鏈。”周文浩指出，臨床醫(yī)生要認(rèn)識(shí)到，在所有的疾病的診斷和治療過(guò)程中，分子診斷是一個(gè)支撐點(diǎn)，而不是全部。

那么，既然是一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，“一定要有一批人會(huì)生產(chǎn)數(shù)據(jù)、會(huì)控制數(shù)據(jù)的質(zhì)量、會(huì)去分析數(shù)據(jù)，會(huì)在分析數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上得到一個(gè)最逼近真實(shí)的或者是最主要的證據(jù)。”周文浩如此強(qiáng)調(diào)。

而如何做好質(zhì)控？周文浩總結(jié)提到一點(diǎn)，人是最重要的。“有一小部分人受過(guò)長(zhǎng)期訓(xùn)練，一開始相當(dāng)于師傅帶徒弟，等2個(gè)師傅、10個(gè)師傅變成200個(gè)師傅、300個(gè)師傅或者1000個(gè)師傅的時(shí)候，這條基準(zhǔn)線就會(huì)很均一，當(dāng)數(shù)據(jù)積累得更多之后，這個(gè)數(shù)據(jù)也會(huì)很均一。”

即使如此，他仍然強(qiáng)調(diào)，“有的時(shí)候，師傅經(jīng)驗(yàn)性的東西在數(shù)據(jù)面前也會(huì)蒼白無(wú)力，還是要不停地去拿數(shù)據(jù)去喂，去把師傅‘養(yǎng)得更好’，有更多的人能夠去更好地做這件事情。”

對(duì)于目前檢測(cè)方和醫(yī)生端的雙重挑戰(zhàn)，周文浩強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，“犯錯(cuò)誤總比因噎廢食好。”他以一名醫(yī)生的成長(zhǎng)過(guò)程類比，“一名醫(yī)學(xué)畢業(yè)生成長(zhǎng)為一名大醫(yī)生，肯定要經(jīng)過(guò)三年規(guī)培、三年專培、主治醫(yī)生、副高到主任醫(yī)生這樣一個(gè)過(guò)程，指望所有的人都是主任醫(yī)生，怎么可能？醫(yī)學(xué)的生態(tài)環(huán)境永遠(yuǎn)是這樣，它就是一個(gè)成長(zhǎng)的過(guò)程、不斷認(rèn)識(shí)的過(guò)程。”正因如此，醫(yī)生在行醫(yī)過(guò)程中，他總是有令他遺憾的部分。

他同時(shí)建議，在醫(yī)學(xué)教育中應(yīng)該將遺傳學(xué)的學(xué)習(xí)進(jìn)一步前置。“再過(guò)個(gè)3年、5年、10年，它也許就像是另外一門解剖學(xué)，或者另外一門生化，這是每個(gè)醫(yī)學(xué)生必須要了解的。接受的培訓(xùn)已經(jīng)到達(dá)這種程度時(shí)候，我們現(xiàn)在談?wù)摰暮芏鄦栴}就不存在了。”

周文浩進(jìn)一步表示，從真正意義上來(lái)講，“針對(duì)罕見病的臨床研究，它的核心點(diǎn)其實(shí)不是平臺(tái)，可能也不是人才，更為重要的是在整個(gè)醫(yī)院的范疇里面，能夠形成很好的研究文化、探索文化，在專科領(lǐng)域里培養(yǎng)對(duì)遺傳病和罕見病人有認(rèn)知的一個(gè)隊(duì)伍，通過(guò)卓有成效的研究去解決疑難病癥，在不斷的探索過(guò)程中去取得進(jìn)步。”

吳志英也談到，對(duì)老醫(yī)生進(jìn)行遺傳病和罕見病診療培訓(xùn)實(shí)際上難度較大，應(yīng)該重視培訓(xùn)年輕的醫(yī)生。“比如說(shuō)，我培養(yǎng)的這些學(xué)生，他們將會(huì)分布到全國(guó)的各家醫(yī)院中去，這些人就可以勝任這項(xiàng)工作。”

沈亦平表示，“我們需要大量的專家，不光是遺傳學(xué)專家，專科醫(yī)生中也需要大量去培訓(xùn)遺傳學(xué)知識(shí)，現(xiàn)在病人并不是自己是否患有罕見病或者遺傳病，他們是到各個(gè)專科去看病，甚至是普通的門診。”他提醒，目前以講座為主的繼續(xù)教育效果并不理想，“對(duì)傳播理念帶來(lái)一定幫助，但我們需要去做培訓(xùn)，真正地把一種具備操作性的能力培養(yǎng)起來(lái)。”

關(guān)鍵詞： 遺傳性 多大 罕見