科技日報記者 吳純新
北京時間12月16日凌晨，最新一期《科學·轉化醫學》在線發表武漢大學人民醫院心血管內科教授李紅良團隊兩篇封面文章，研究成果突破非酒精性脂肪肝治療的國際研究瓶頸，解決了靶向治療副作用的重大難題。
這是《科學·轉化醫學》創刊以來，首次“背靠背”發表兩篇來自同一研究團隊的論文。
《科學·轉化醫學》雜志是國際著名期刊《科學》重要子刊，發表在該雜志上的原創性研究，均為疾病預防、診斷或治療方面的重大突破性進展，或是填補了基礎研究和應用科學結合方面的空白。
據介紹，李紅良團隊的兩篇論文，聚焦非酒精性脂肪肝國際前沿研究，分別題為《多組學研究揭示非酒精性脂肪肝炎多物種間保守核心驅動因素》和《靶向ALOX12-ACC1的小分子化合物在小鼠和獼猴模型中改善非酒精性脂肪性肝炎》。
論文通訊作者、研究團隊負責人李紅良介紹，非酒精性脂肪肝是目前最常見的肝臟疾病，全球患病人數近20億，發病率呈快速增長趨勢。我國非酒精性脂肪肝患病率已超過30%，成為重大公共健康問題和嚴重社會醫療負擔。
非酒精性脂肪肝還是眾多心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等的重要風險因素，一旦發展到非酒精性脂肪肝炎，將顯著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病風險。據統計，脂肪肝炎患者10至15年內發生肝硬化的概率高達15%到25%。
全球對于非酒精性脂肪肝治療藥物的臨床需求迫切，預計到2030年，全球市場規模將達350億美元。鑒于脂肪肝炎的龐大患病基數、嚴重健康危害和強烈臨床需求，目前全球針對脂肪肝炎的藥物試驗已有800多項，但迄今沒有任何一款藥物獲批進入臨床。
在前期研究中，李紅良團隊發現，乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是目前最有潛力的脂肪肝炎治療靶點，其抑制劑可明顯改善肝臟脂肪化、炎癥和纖維化。但已有的ACC抑制劑會導致血脂升高的嚴重副作用，大大阻礙其臨床應用。
李紅良團隊的最新研究成果，揭示了脂肪肝炎發生發展的核心機制，發現12-脂氧合酶（ALOX12）是脂肪肝炎進程的關鍵靶點，ALOX12可直接靶向ACC1，特異性精準調控ACC1溶酶體降解途徑。
根據這一發現，李紅良團隊開發出一個全新小分子化合物，可精準靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促進ACC1蛋白降解，顯著抑制脂肪肝炎發展。
該ALOX12抑制劑的治療效果，比目前國際上正在進行臨床試驗的ACC抑制劑更顯著，且不會引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題，破解靶向ACC治療脂肪肝炎的困境，為ACC抑制劑的開發提供重要理論基礎，更為靶向ACC治療脂肪肝炎提出切實可行的方向。
據悉，近年來李紅良團隊重點圍繞ALOX12開展系列研究，開發出小分子抑制劑，在小鼠、豬、猴模型中全面證實靶向ALOX12的小分子藥物治療器官損傷的安全性和有效性。
（武漢大學人民醫院供圖）
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