科技日報記者 張佳星

一次腫瘤細胞的意外死亡，讓一種明星分子浮出水面。

“這種分子是在七鰓鰻的免疫系統(tǒng)中找到的，它能夠識別出人體腫瘤細胞，并從外面打孔，讓腫瘤細胞死亡。”研發(fā)團隊帶頭人、遼寧師范大學(xué)原副校長李慶偉教授介紹，目前正利用這種明星分子推動癌癥早篩工作。

日前，在科技成果評價機構(gòu)組織的鑒定會上，一種獨特的免疫蛋白分子引起了評審專家的興趣。

“腫瘤細胞死亡時的照片上，周邊有起泡的現(xiàn)象非常有意思。”國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家南京大學(xué)李朝軍教授表示，這個情況和細胞焦亡挺像，值得更進一步的研究和應(yīng)用。

本想向腫瘤細胞學(xué)習(xí)，卻把它殺死了

七鰓鰻在地球上已經(jīng)生活了5.5億年，被戲稱為“僵尸魚”，介于無脊椎動物和脊椎動物之間。

“人或者魚的免疫器官有胸腺、脾臟，但七鰓鰻還沒進化出來，它的免疫器官被稱為神經(jīng)軸體。”遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授韓英倫告訴科技日報記者，這種現(xiàn)存免疫器官之前的狀態(tài)，使得它編碼的蛋白有著獨特性。

由于七鰓鰻分布在我國的遼河流域、黑龍江水系等區(qū)域，研究團隊“靠水吃水”，希望把七鰓鰻請進實驗室，通過建立細胞系培養(yǎng)技術(shù)，造出用之不竭的七鰓鰻細胞。

“這個愿望一直沒能成功，我就想把七鰓鰻細胞和腫瘤細胞放在一起培養(yǎng)，會不會腫瘤細胞能釋放出一些因子，幫助七鰓鰻細胞活下來。”李慶偉回憶，沒想到的是，腫瘤細胞都死亡了。

重復(fù)試驗，再重復(fù)，結(jié)果還是一樣。換了不同的腫瘤細胞來試結(jié)果仍舊一樣。研究團隊感覺七鰓鰻細胞一定分泌了一種獨特的物質(zhì)，對腫瘤細胞是致命的。

為了找到這種物質(zhì)，團隊大量收集細胞培養(yǎng)上清，通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)最終在眾多蛋白中鎖定了LIP蛋白。

圍繞這一蛋白的系統(tǒng)研究在后來的十幾年中逐漸推展開——破解蛋白結(jié)構(gòu)、解碼對應(yīng)DNA序列、分析蛋白結(jié)構(gòu)中的不同功能……

謎題一一解鎖，但人們最關(guān)心的是：古蛋白究竟是怎么殺死腫瘤細胞的？

抓住腫瘤細胞特征的古蛋白分子

光學(xué)顯微鏡下，一場殺戮由近及遠次第展開。

“我們給LIP‘鍍上’熒光，標(biāo)記了熒光基團的蛋白分子進入腫瘤細胞培養(yǎng)液，能從顯微鏡下看到熒光迅速聚集到了腫瘤表面，腫瘤細胞膜隨后破裂。”遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授逄越展示的照片復(fù)盤了整個過程：腫瘤細胞表面出現(xiàn)了大的孔洞，腫瘤細胞里的內(nèi)容物全部外泄出來，死亡過程非常短暫。

更有趣的結(jié)果發(fā)生在研究團隊“到掃戰(zhàn)場”時。他們把腫瘤細胞表面的古蛋白做了收集檢測發(fā)現(xiàn)，殺伐時蛋白不單兵作戰(zhàn)，而是“組團”的聚合體。“我們提出了識別、定位、聚集、殺傷的機制。”逄越說，研究表明聚合體越多殺傷作用越大。

接下來的研究分兩步：古蛋白怎樣發(fā)揮了識別和殺傷的作用？腫瘤細胞上有什么讓LIP識別了出來？

“細胞膜表面有3種信號分子：糖、蛋白、磷脂，哪種都有可能。”李慶偉回憶，搞清楚前自己最不希望它識別糖分子，因為團隊在該領(lǐng)域要從頭學(xué)起。

最怕什么就來什么，最后團隊發(fā)現(xiàn)古蛋白就是識別“糖”的。整個機制的解析花了團隊五年，終于弄清楚，蛋白上“凝集素”的結(jié)構(gòu)域負責(zé)“指認(rèn)”，“氣單胞菌溶素”結(jié)構(gòu)域能深深地插入腫瘤細胞膜搞破壞。

團隊還對識別的結(jié)構(gòu)域進行了突變改造，發(fā)現(xiàn)突變后就不再具有識別殺傷能力了。

明星分子“小試牛刀”

機制清晰，研究走到了應(yīng)用階段。面前的路似乎順理成章：做藥治療腫瘤。但由于直接進入人體，道阻且長。

團隊決定先讓明星分子小試牛刀，在檢測領(lǐng)域做驗證。健康中國行動要求強化癌癥早篩。膀胱癌檢測一直痛苦得讓患者望而卻步，不愿早篩，實現(xiàn)“滴尿”篩查將讓癌癥發(fā)現(xiàn)大大提前。

“我們將明星分子做成了檢測試紙。尿液中脫落的膀胱表皮細胞如果有腫瘤的跡象，馬上會被預(yù)警。”韓英倫說，團隊先從學(xué)校職工體檢的尿檢入手建立了指示分子含量的對照表，然后與大連市的幾家醫(yī)院合作進行臨床研究，腫瘤患者的值會高過正常值2-3倍。

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，利用LIP特異性識別腫瘤細胞的技術(shù)，尿液檢測膀胱癌的LIP免疫熒光試紙靈敏性達到85%，特異性可達92%，簡單、快速、微量、無創(chuàng)。

“國際上這類檢測試劑不多，美國FDA目前有三款試劑盒上市。”評審專家、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院院長劉志宇教授表示，作為我國自主研發(fā)的檢測產(chǎn)品，尤其是從靶點開始的源頭創(chuàng)新，目前的研究進展令人震撼。評審專家一致認(rèn)為，該項目具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，達到國際領(lǐng)先水平。

從在“僵尸魚”中挖掘明星分子的基礎(chǔ)研究到醫(yī)院中“滴尿”早篩的試劑盒產(chǎn)品，一項科技成果“從零到一”的轉(zhuǎn)化中涵蓋了研究團隊、企業(yè)、醫(yī)院、藥監(jiān)管理部門、科技評價單位等多方的共同推進。李慶偉表示，團隊未來仍會兩頭發(fā)力，一方面從物種進化的角度，希望更進一步從“活化石”生物中了解到生命進化的機制，從而找到包括人類在內(nèi)的脊椎動物的大腦、免疫系統(tǒng)進化的路徑。另一方面，應(yīng)用性研究的優(yōu)化工作也持續(xù)跟進，例如大量的臨床病例數(shù)據(jù)積累后的進一步分析顯示，炎癥的發(fā)生也會在檢測指標(biāo)上反映出來，這提示我們或許可以擴展應(yīng)用領(lǐng)域。而臨床研究的新問題也對基礎(chǔ)研究產(chǎn)生了再啟示，例如，腫瘤與炎性環(huán)境的關(guān)系等機制問題也值得持續(xù)跟蹤。

據(jù)介紹，相關(guān)研究多年來得到科技部國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃、國家自然科學(xué)基金、遼寧省高等學(xué)校重大科技平臺等項目支持。

（文中圖片均由研究團隊提供）

關(guān)鍵詞： 活化石 分子 中國科學(xué)家