抑郁癥被證明是一種精神類疾病，全球已有3億多名患者。臨床研究中，氯胺酮可快速有效緩解抑郁病患者癥狀，已成為研究抗抑郁新藥的“明星分子”。在抑郁癥患者大腦中，氯胺酮如何與看不見的病魔“纏斗”?神經科學領域科學家從分子層面找到了答案，該基礎研究成果將引領我國新型抗抑郁新藥的研發。
7月28日23時，《自然》期刊在線發表題為《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結構基礎》的研究論文。研究通過冷凍電鏡解析了NMDA受體結合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結構，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并進一步通過電生理功能實驗和分子動力學模擬，闡明了氯胺酮與NMDA受體結合的分子基礎。
研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。
記者了解到，在針對抑郁癥研究中，單胺能理論和谷氨酸能理論兩大理論主導臨床藥物研發。其中單胺能理論下的傳統抗抑郁藥需要持續用藥數周甚至數月后才能起效，并且對三分之一的難治性抑郁癥患者沒有治療效果。
2019年3月，一種名為氯胺酮的新藥作為30年來首個靶向谷氨酸能理論抗抑郁藥獲批。相比傳統的抗抑郁藥物，該藥能夠快速有效緩解抑郁癥一系列癥狀，氯胺酮成為抗抑郁領域新藥研發的“明星分子”。專家介紹，一劑亞麻醉劑量的用藥幾小時內就能顯著改善患者的情緒低落，自我評價低等負面癥狀，甚至減弱患者自殺意念，尤其對難治性抑郁癥有治療效果。
那么在對抗抑郁病過程中，氯胺酮與大腦之間到底發生了什么?
針對氯胺酮作用在哪個腦區、環路以及突觸，科學家提出過各種各樣的假說。據竺淑佳介紹，阿爾茲海默癥、抑郁癥、精神分裂癥等神經疾病與一類興奮性谷氨酸受體——NMDA受體密切相關。“在原子層面，氯胺酮是如何與NMDA受體結合，有哪些氨基酸參與，一直懸而未決。” 竺淑佳說到。
另一方面，氯胺酮并不是完美的抗抑郁藥物。它會造成分離性幻覺、成癮等副作用，極大地限制了它的臨床應用。竺淑佳表示，解析氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并闡明氯胺酮與NMDA受體之間如何相互作用，對基于氯胺酮/NMDA受體復合物結構設計新型抗抑郁藥的研究具有重要意義。
研究中，竺淑佳團隊聚焦在成年哺乳動物腦內表達最豐富的兩種亞型GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體上，前期利用真核細胞表達系統進行了大量蛋白表達與純化的條件摸索。在得到穩定的NMDA受體蛋白后，團隊結合冷凍電鏡技術解析了氯胺酮結合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型NMDA受體的三維結構。在NMDA受體的跨膜區發現了氯胺酮的電子云密度圖，進而確認了氯胺酮的結合位點在離子通道的門控與選擇性過濾器中間的空腔內。空腔頂部和底部分別由極性氨基酸蘇氨酸和天冬酰胺組成，空腔中部由疏水氨基酸頡氨酸和亮氨酸組成。
竺淑佳團隊通過點突變篩選及電生理實驗鑒定了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)這兩個關鍵氨基酸是參與氯胺酮結合的關鍵氨基酸。這兩個位點的突變會顯著影響氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力，有力地證明了這兩個關鍵氨基酸在氯胺酮抑制通道活性過程中發揮重要作用。
為了進一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用，合作團隊藥物所羅成研究組進行了分子動力學模擬。模擬結果發現GluN2A-L642對氯胺酮結合能的貢獻最大，其疏水側鏈可與氯胺酮形成疏水作用，同時發現了GluN1-N616會與氯胺酮形成氫鍵作用。
該研究通過電鏡“看到”并確認了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮穩定結合在NMDA受體的通道空腔內并阻斷通道的過程中起著關鍵作用。研究還進一步探討了手性異構體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結合和分子機制上的相同點和差異點。這一系列發現為基于NMDA受體結構設計新型抗抑郁藥的研發提供了重要基礎。(侯樹文 記者 王春)
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